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為什么做這個(gè)專題？
在一直很火熱的細(xì)胞治療領(lǐng)域中，TCR-T是近年備受關(guān)注的方向之一，幾家知名的細(xì)胞治療公司基本都在大力推動這一方向的布局。TCR指T細(xì)胞受體，其可以引導(dǎo)T細(xì)胞識別特定的抗原，相較CAR而言，TCR可識別更多靶抗原，尤其是可識別胞內(nèi)抗原，因此可在細(xì)胞治療較難攻克的實(shí)體瘤中發(fā)揮作用、帶來突破。而在TCR-T快速發(fā)展過程中，國內(nèi)專注這一領(lǐng)域的企業(yè)采取什么樣的技術(shù)和模式、面臨怎樣的挑戰(zhàn)、政策與投資的環(huán)境如何正是本專題關(guān)注的重點(diǎn)。
在細(xì)胞治療領(lǐng)域中，TCR-T隸屬于最熱門的方向之一，代表著細(xì)胞治療向?qū)嶓w瘤延展的潛力。高效的TCR篩選及開發(fā)是這個(gè)領(lǐng)域共同的挑戰(zhàn)，目前，全球TCR-T開發(fā)處于臨床驗(yàn)證階段，正在等待突破。而對這一方向的解讀不能完全跳脫開整個(gè)細(xì)胞治療領(lǐng)域。
業(yè)界一直有這樣的說法：中國細(xì)胞治療發(fā)展與國際先進(jìn)水平的差距最小。弗若斯特沙利文報(bào)告顯示，2021～2023年，中國細(xì)胞免疫治療市場規(guī)模預(yù)計(jì)由13億元升至102億元，復(fù)合年增長率為181.5%，隨著細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品的上市，到2030年，市場規(guī)模預(yù)計(jì)可達(dá)584億元。
為什么是細(xì)胞治療？細(xì)胞治療與傳統(tǒng)藥物有許多不同之處，不僅是技術(shù)和機(jī)理上的差別。研發(fā)客采訪了該領(lǐng)域一些公司，了解到這些公司各自的策略以及他們對行業(yè)的觀察和思考，從而了解到中國在這個(gè)行業(yè)中，與國際相比，哪些問題是共通的、差異點(diǎn)又在何處。
快速轉(zhuǎn)化的機(jī)會
在談到中國細(xì)胞治療行業(yè)時(shí)，幾位采訪對象一致提到其“快速轉(zhuǎn)化”的優(yōu)勢，在他們看來，這一行業(yè)發(fā)展的重要機(jī)會很大程度源自臨床資源和相應(yīng)的監(jiān)管路徑。
RootPath創(chuàng)始人陳曦表示，中國在細(xì)胞治療領(lǐng)域一大特點(diǎn)是更接地氣、不教條。在中國，可以通過研究者發(fā)起臨床（IIT）快速、小規(guī)模驗(yàn)證創(chuàng)新的方法和思路，且IIT可在申報(bào)藥監(jiān)臨床批件之前，這部分?jǐn)?shù)據(jù)符合規(guī)范的也可以被藥監(jiān)局納入審批中，加速臨床的進(jìn)程。而在美國，發(fā)起IIT需在獲得臨床批件之后。在這樣的差別之下，中國細(xì)胞治療產(chǎn)品開發(fā)迭代速度很快。
UTC的共同創(chuàng)始人、有過多年注冊工作經(jīng)驗(yàn)的宋曉東認(rèn)為，中國細(xì)胞治療臨床基礎(chǔ)研究較為發(fā)達(dá)，可以與美國并駕齊驅(qū)，臨床數(shù)量甚至超過美國，這很大程度上要?dú)w功于相對寬松的臨床試驗(yàn)環(huán)境和監(jiān)管的路徑。“在這個(gè)監(jiān)管框架下，細(xì)胞治療的科研和臨床才這么活躍，這對于早期研究是比較有益的。”
據(jù)研發(fā)客觀察與采訪了解，國內(nèi)很多細(xì)胞治療開發(fā)企業(yè)會選擇先進(jìn)行IIT研究，再逐步推動遞交IND，進(jìn)入藥物審批路徑。尋求快速轉(zhuǎn)化顯然是企業(yè)采用這一策略的重要原因。
天科雅生物開展臨床的經(jīng)歷則證實(shí)了臨床資源在快速轉(zhuǎn)化上的積極作用。據(jù)天科雅生物共同創(chuàng)始人蘇震波介紹，天科雅在中美均啟動了臨床，由于中國臨床資源更為豐富，中國的臨床試驗(yàn)只需要美國1/8～1/5的資金和時(shí)間就可以完成。對于需要不斷以臨床試驗(yàn)驗(yàn)證創(chuàng)新的細(xì)胞治療行業(yè)而言是巨大的優(yōu)勢。
行業(yè)規(guī)范之思
不過，臨床路徑帶來機(jī)會的同時(shí)也不乏風(fēng)險(xiǎn)，衛(wèi)健委將其作為醫(yī)療技術(shù)監(jiān)管，國家藥監(jiān)局（NMPA）將其作為藥物監(jiān)管，對其屬性認(rèn)知存在差別，“雙軌制”在業(yè)界引發(fā)了最多討論和爭議。后續(xù)以什么樣的方式監(jiān)管對企業(yè)和行業(yè)發(fā)展均會帶來相當(dāng)大的影響，這也是企業(yè)非常關(guān)注的話題。
陳曦表示，無論美國FDA還是NMPA，對于細(xì)胞治療屬性這一核心問題，最近都釋放出很好的信號，傾向于將整個(gè)流程作為藥物來進(jìn)行審批。美國已上市的CAR-T產(chǎn)品均是按藥物批準(zhǔn)。在中國，也有很多CAR-T已經(jīng)獲得臨床批件。整個(gè)行業(yè)已經(jīng)到了分水嶺中比較有利的一邊。
除了屬性認(rèn)定，雙軌制下另一個(gè)相當(dāng)重要的問題是標(biāo)準(zhǔn)。
蘇震波告訴研發(fā)客，相較醫(yī)療新技術(shù)，藥品監(jiān)管會有更高要求、更好的規(guī)范性，而細(xì)胞治療行業(yè)想要發(fā)展得好，必須要更為規(guī)范，遵照更為規(guī)范的方式到最后其實(shí)會帶來更快的開發(fā)速度。“從我們的角度來看，行業(yè)最需要改進(jìn)的就是需要更規(guī)范去做這件事情。嚴(yán)格按照藥品開發(fā)，這樣才能把整個(gè)行業(yè)做大。”
宋曉東則認(rèn)為，細(xì)胞治療產(chǎn)品一旦要應(yīng)用到臨床，應(yīng)用到患者身上，不管走什么途徑，都應(yīng)該按照同一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，符合最近剛出臺的藥品管理辦法，遵循最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)、最嚴(yán)厲的問責(zé)。他同時(shí)提出一個(gè)現(xiàn)實(shí)的問題，如果在衛(wèi)健委框架下開展細(xì)胞治療的臨床研究，企業(yè)應(yīng)該考慮盡量按照藥監(jiān)局Ⅰ期臨床或者接近Ⅰ期臨床的質(zhì)量要求來進(jìn)行生產(chǎn)和質(zhì)控。
在此前的一些會議上，藥監(jiān)局也在傳遞這樣的信息，對于非注冊臨床獲得的數(shù)據(jù)，也需符合CDE的相關(guān)要求，才可能在后續(xù)IND過程中被采用。藥監(jiān)局對于其中很多細(xì)節(jié)的質(zhì)控要求是比較嚴(yán)格的，很明確要求遵從開發(fā)藥物的思路，而不是科研的思路。
而一位投資多家細(xì)胞治療公司、對該領(lǐng)域十分關(guān)注的資深投資人賽先生表示，因?yàn)檫@個(gè)領(lǐng)域沒有很好的動物模型或者其他非臨床的驗(yàn)證方式，人體研究是驗(yàn)證創(chuàng)新很重要的一點(diǎn)，所以他們會將投資的很多公司引進(jìn)到中國，希望能夠快速開展人體研究。但是這個(gè)過程中，他也發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在監(jiān)管在逐漸收緊，監(jiān)管部門變得更審慎。在這樣的趨勢下，做得更細(xì)、能力更強(qiáng)、資源更豐富的公司可能更有優(yōu)勢。
兩地布局漸成趨勢
據(jù)賽先生觀察，在中國，細(xì)胞治療開發(fā)公司主要分為3類：第一類公司通常是獲得國外授權(quán)，從全球帶過來技術(shù)，這類公司已經(jīng)有一定的知名度，也有一些進(jìn)展；第二類公司也有一些突破，主要是微創(chuàng)新、微改變；第三類公司可能有一些不錯(cuò)的技術(shù)，但他們的創(chuàng)新和團(tuán)隊(duì)缺乏繼續(xù)做好、或者說把產(chǎn)品推動到國際水平的能力。
這其中，具備走向海外市場能力的公司是投資人最看重的，也是他投資細(xì)胞治療公司的一個(gè)重要考量原則。他解釋，細(xì)胞治療未來最大潛力還是在海外市場，因?yàn)楹Ｍ馐袌龃?、醫(yī)保的策略也更適合細(xì)胞治療產(chǎn)品。而走向海外市場的能力主要衡量技術(shù)是否具有全球先進(jìn)性、足夠的創(chuàng)新性和差異化的明顯優(yōu)勢。
事實(shí)上，此次采訪的公司大部分啟動了海外的布局，包括在美國申報(bào)臨床和設(shè)立研發(fā)中心，其創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)也大多為擁有海外細(xì)胞治療領(lǐng)域相關(guān)工作經(jīng)驗(yàn)?？梢哉f，以中國作為快速轉(zhuǎn)化基點(diǎn)，走向國際是重要的策略和趨勢。
不過，蘇震波表示這一策略也存在難點(diǎn)，在中美兩地開展臨床，不可避免涉及到生產(chǎn)問題，目前在美國的細(xì)胞藥物生產(chǎn)還是痛點(diǎn)，很多公司在美國沒有生產(chǎn)能力，需要依賴CDMO，這涉及到工藝問題，并且需要排隊(duì)等待，有時(shí)甚至要等兩年。所以，有能力兩邊同時(shí)進(jìn)行從藥物開發(fā)、CMC與生產(chǎn)到臨床試驗(yàn)的公司確實(shí)不多。速度上的考慮也是天科雅最終在美國建立GMP生產(chǎn)基地的原因之一。
在降低成本的路上
在細(xì)胞治療領(lǐng)域，產(chǎn)品定價(jià)一直是備受關(guān)注、討論不絕的話題。全球已上市的兩款CAR-T產(chǎn)品，Kymriah定價(jià)47.5萬美元/療程，Yescarta定價(jià)37.3萬美元/療程，價(jià)格高昂似乎已被看作細(xì)胞治療的標(biāo)簽。
有關(guān)未來成本和定價(jià)有怎樣的變化趨勢，也是此次采訪中，每一家企業(yè)都非常關(guān)注的話題。
陳曦表示，細(xì)胞治療包括兩方面的成本，一個(gè)是TCR發(fā)現(xiàn)，也就是研發(fā)成本；另外一個(gè)是生產(chǎn)成本。很高的生產(chǎn)成本再加上研發(fā)成本，導(dǎo)致這類產(chǎn)品最終定價(jià)很高。不過，對這個(gè)問題，要用發(fā)展的眼光看。目前生產(chǎn)成本高在于每一個(gè)環(huán)節(jié)都不是很高效，未來三五年內(nèi)這部分會有本質(zhì)的下降。最終細(xì)胞治療標(biāo)準(zhǔn)可能參考骨髓移植的價(jià)格。
UTC另一位聯(lián)合創(chuàng)始人趙陽兵則強(qiáng)調(diào)：“現(xiàn)在還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不是考慮成本的時(shí)候，首先要考慮還是安全和療效問題。細(xì)胞治療成本某種程度上與產(chǎn)業(yè)化程度、藥物療效和藥物質(zhì)量息息相關(guān)。要在保證療效的情況下，想辦法去降低成本，不能說為了從成本上考慮開發(fā)藥物。成本確實(shí)是個(gè)問題，但隨著市場規(guī)模擴(kuò)大，研發(fā)和工藝各個(gè)環(huán)節(jié)上的改善，成本下降是必然趨勢。這是整個(gè)行業(yè)一起努力的方向。”
最后，在談到對行業(yè)整體發(fā)展的判斷時(shí)，賽先生表示，中國在細(xì)胞治療領(lǐng)域同樣面臨國際上遇到的挑戰(zhàn)，最大問題是人才資源（尤其是學(xué)術(shù)+工業(yè)復(fù)合型人才）的缺乏以及長線資金的投入。
“未來行業(yè)發(fā)展的趨勢要看是否有產(chǎn)品上市、是否有新技術(shù)引入以及是否有一些突破性研究。最終要看上述的第一類公司能不能掙到錢，第二類公司能不能活下去，第三類公司能不能有一些黑馬出來。”
以上文章來源于研發(fā)客 ，作者程昊紅
